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刘飞团队发现TDP-43病变在老年痴呆致病中的作用机制
发布日期:2017-11-03 阅读次数: 来源单位:科技处

近日,我校神经再生重点实验室刘飞教授领衔的“tau代谢与老年性痴呆”研究团队在阿尔茨海默病发病机制研究中取得重要进展。他们发现TDP-43调节tau mRNA的稳定性和tau 外显子10的可变剪接,TDP-43的病变可能通过影响tau mRNA的代谢加工,在阿尔兹海默病发生发展中起重要作用,相关研究成果“TDP-43suppresses tau expression via promoting its mRNA instability” (PMID: 28335005)和“Transactiveresponse DNA-binding protein 43 (TDP-43) regulates alternative splicing of tauexon 10: Implications for the pathogenesis of tauopathies” (PMID: 28487370)分别发表在国际权威杂志Nucleic Acids Research和Journal of Biological Chemistry。这两篇研究论文的第一作者为医学院生物化学与分子生物学系的顾建兰老师。
阿尔茨海默病俗称老年痴呆,是一种渐进性发展的中枢神经系统致死性退行性疾病,也是威胁老年人生命健康的四大杀手之一。据统计,2015年全球老年痴呆患者为4,680万人;2030年将达到7,470万,而2050年将突破1.315亿。我国老年痴呆患者人数已居世界第一。该病目前尚无有效治疗手段,深入揭示其发病原因和病理生理机制乃是当务之急。

神经元外大量淀粉样蛋白聚集形成的老年斑和神经元内异常过度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结是老年痴呆的两大病理特征。Tau蛋白是神经细胞中主要的微管相关蛋白。其代谢的异常在老年痴呆等相关神经退行性致病过程中起重要作用。交互反应DNA结合蛋白(TDP-43)是一种主要在细胞核表达的DNA和RNA结合蛋白,参与基因转录和mRNA处理加工的调节。TDP-43异常聚集引起的病变与肌肉萎缩性侧索硬化症(渐冻症)有关,并在老年痴呆的进展中扮演着重要角色,被认为是与老年痴呆有关的第三种蛋白质。

TDP-43病理在老年痴呆进程中作用机制并不清楚。该团队应用生物化学和分子生物学等手段,结合转基因动物和老年痴呆病例,首次探讨TDP-43在tau mRNA处理加工中的作用。该团队发现TDP-43既与tau mRNA 3’-非翻译区的结合,促进tau mRNA的降解,抑制tau的表达,又与taupre-mRNA的内含子9作用,促进tau外显子10的编码,增加4R-tau的表达,在tau mRNA代谢加工中起重要作用。TDP-43的病变、聚集可能通过影响tau mRNA的稳定性和tau外显子10的可变剪接,参与老年痴呆等相关神经退行性疾病的tau病理发生发展。

该研究团队长期致力于老年痴呆等相关神经退行性疾病的发病机制的研究,在tau蛋白与老年痴呆致病机制等领域取得了一系列重要研究成果。在这2篇论文中,他们深入探讨了TDP-43对tau mRNA代谢加工的调节,研究了TDP-43在老年痴呆tau病理中的分子机制。该项研究依托江苏省神经再生重点实验室,获国家自然科学基金资助。

(王莹)

TDP-43调节taumRNA稳定性和tau外显子10可变剪接,影响老年痴呆患者脑中tau病理发生和发展的示意图。