11月7日，我校医学院病原生物学系陈金铃副教授与德克萨斯大学医学部联合以南通大学为第一作者单位在Cell Reports上发表题为“Outcomes of congenital Zika disease depend on timing of infection and maternal-fetal interferonaction”的论文（Cell Reports 2017，21：1588-1599），研究揭示Zika病毒导致不良妊娠结局与感染的时间密切相关，同时三型干扰素（IFN-λ）能够抵抗Zika病毒攻击，显著改善胎儿宫内发育迟缓等不良妊娠结局，为感染Zika病毒导致不良妊娠孕妇的诊治提供了理论依据。
Zika病毒是目前已知唯一能穿过（或）感染胎盘，导致胎儿发育异常的虫媒病毒。自2015年5月巴西发现首例塞卡病毒（Zikavirus）确诊病例以来，全球有60多个国家报道有Zika 病毒感染病例，并且有30多个国家存在感染Zika 病毒的风险。孕妇感染Zika病毒，会导致胎儿发育异常，包括自发性流产，胎儿宫内发育迟缓及小头畸形。但Zika病毒引起异常妊娠的详细机制却尚未系统阐明。因此，研究Zika病毒在不同孕期对妊娠结果及母胎界面的影响，具有重要的意义。同时，仅在某些组织（呼吸道，肠道，肝脏等）中表达的IFN-λ特异性受体IL-28Rα，在小鼠胎盘同样特异性表达，提示IFN-λ在母胎界面发挥相对独立而特异性的抗病毒的作用。在孕鼠体内，IFN-λ能否在母胎界面发挥抗Zika病毒的作用，以及所涉及的分子机制，目前尚未见报道。
该研究通过构建IFNAR-/-孕鼠（IFNAR-/-×IFNAR-/-）模型，发现在孕鼠妊娠的不同阶段（早、中、晚期）感染Zika病毒会导致不同的妊娠结果。为探究胎鼠一型干扰素（IFN-I）抗病毒的作用，将野生型母鼠与IFNAR-/-公鼠交配构建孕鼠（IFNAR+/+×IFNAR-/-）模型。在该模型中，孕鼠自身缺乏IFN-I信号，但胎鼠体内具有相对完整的IFN-I信号。孕鼠在孕中期感染Zika病毒后，未观察到死胎，且母鼠体内的病毒水平显著下降。提示胎鼠IFN-I信号不仅给予胎鼠自身抵抗Zika病毒能力，而且能反馈性协助母体抵抗Zika病毒。
IFN-λ兼具I型干扰素和白细胞介素(interleukin, IL)-10家族的双重特征，为探究IFN-λ能否在母胎界面发挥Zika病毒的作用，将IFN-λ注射入孕鼠（IFNAR-/-×IFNAR-/-）体内以观察妊娠结果。IFN-λ能显著增加胎鼠大小，并且未观察到死胎。同时，母鼠体内的病毒水平大幅度地下调。
为了进一步阐明IFN-λ抵抗Zika病毒感染的分子机制。在体外，Zika病毒与人滋养层细胞株 (JEG3)共培养，发现IFN-λ能显著抑制Zika病毒复制，并伴随着黏病毒抗性蛋白(myxovirusresistance protein 1，Mx 1)表达上调；敲降Mx 1后，抗病毒复制能力明显受到抑制。IFN-λ除了能阻断Zika病毒在JEG3细胞中增殖外，还能抑制Zika病毒在人原代羊膜上皮细胞中的增殖。
该研究明确了Zika病毒导致的不良妊娠结局与感染时间的相关性，阐明了胎鼠IFN-I信号无论在自身及协助母体抵抗Zika病毒中均发挥着不可或缺的作用，揭示了IFN-λ抵抗Zika病毒感染的能力。此项研究不仅从理论上深化对Zika病毒导致不良妊娠机制的认识，而且在实践上确证了IFN-λ对母胎界面的保护作用，从而为进一步运用IFN-λ治疗Zika病毒患者，尤其是感染Zika病毒的孕妇提供了理论依据。
该成果由我校陈金铃副教授与美国德克萨斯大学医学部共同研究，并得到了国家自然科学基金和江苏省留学基金委的资助。陈金铃长期致力于病原微生物导致不良妊娠的机制研究。利用Zika病毒、刚地弓形虫等感染导致不良妊娠的动物模型，深入研究Regulatory T cells、IFN-α/β及IFN-λ等在致病过程中的作用。近年来，以第一作者在Cell Reports，J Cell Mol Med，Cell Death & Disease、SciRep-Uk及Parasite Vector等杂志上发表了9篇SCI收录论文。
(段义农)
论文原文链接：http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211124717315073
IFN-λ抑制Zika病毒在人原代羊膜上皮细胞中的增殖。
