“如何通过研究肿瘤免疫疗法的关键靶点PD-L1的本质及影响其表现差异的因素，精准地找到肿瘤逃避免疫系统的机制，有效抑制肿瘤细胞的生长。从大一接触到这一课题，三年多来，我放弃了所有寒暑假，埋头实验。”在不久前刚刚结束的第十六届“挑战杯”大学生课外学术科技作品决赛中，我校医学院本科生团队参赛项目《免疫检查点PD-1/PD-L1(PD-L2)的调控机制研究》斩获特等奖，捧起奖杯，团队负责人、临床165班吴英成感慨地说。
他们的相关研究成果为理解不同个体疗效差异提供了重要理论依据，对优化免疫检查点抑制疗法具有一定指导意义。通大学子在医学科技创新领域又迈出了坚实的一步。
多重试验 探索创新
肿瘤由于发病率高、死亡率高，已经成为影响人类健康的最主要疾病之一。美国前总统卡特在90岁高龄被确诊恶性黑色素瘤，尝试了多种传统疗法都没有取得好的效果。然而6个月后，卡特总统的肿瘤得到了完全缓解，这是因为他使用了一种全新的治疗方法——免疫检查点抑制疗法。该免疫疗法也成为目前最有潜力根治肿瘤的疗法之一。
然而此治疗方法在不同人群、不同肿瘤、不同个体中，疗效差异巨大，因此针对关键靶点PD-L1寻找更有效的调控手段是治疗肿瘤的重中之重。吴英成团队所要攻克的，正是这样一个医学难题。
那么，PD-L1是什么呢？团队指导老师范义辉给我们打了个形象的比方，免疫细胞就像警察，肿瘤就像坏人。坏人戴上PD-L1这一种面具，使警察发现不了他。免疫疗法可以让这一类面具失效，警察就能够识别坏人，也就是人类自身的免疫系统可以正常地抗击肿瘤。
到底这些“面具”是怎样戴上的？为什么同样的“面具”有厚薄之分呢？能否找到一个分子开关将其彻底关闭，从而实现对不同个体的精准治疗呢？项目团队围绕这些问题进行了探索和研究。
一次偶然的发现，让吴英成兴奋不已。2018年2月15日，农历大年三十，吴英成还在整理带回家的实验数据，他惊讶地发现实验结果有悖常识——一般说来，年龄越大，人体的免疫力越低；实验却显示，随着年龄的增长，人体的固有免疫力会增强。这一发现让他既诧异又激动，他立刻发微信向老师求证。深谙科研紧迫性，范义辉迅速提出了两种解决方案：一是运用多种高通量组学手段进行验证；二是把问题细化，对TCGA数据库中含有年龄信息的18种肿瘤，共7676个肿瘤组织的RNA测序结果进行系统分析，寻找究竟是哪一种免疫细胞变强了。
最终，通过RNA测序、DNA测序等多重方法，他们的研究取得了新的突破——证实了肿瘤的免疫疗法与“年龄”相关。“15号得出相对的最终结果图，18号完成第一个初稿，我们几乎整个新年都没有休息。”回忆起往事，吴英成打趣地说：“这是我过得最‘糙’的一个新年。”
而这也是团队平时工作的一个缩影。2018年暑假，团队成员、临床163班陶宝锐通过动物活体实验，从生物学实验层面继续深化“年龄”研究。“先进行黑色素瘤细胞复苏及培养，收取细胞，再进行小鼠腋下肿瘤实验，最后实验检测PD-L1、PD-L2蛋白水平和mRNA水平……”这些实验步骤，他至今都烂熟于心。为了避免实验的偶然性，陶宝锐已经记不清做了多少批小鼠实验。
科学研究的过程是不断发现、不断探索、不断创新的过程。与其他科研项目只研究单一课题不同，《免疫检查点PD-1/PD-L1(PD-L2)的调控机制研究》项目围绕PD-L1，由五个子课题组成。“年龄”、“生物钟”、“病毒感染”系统揭示了PD-L1轴的表达差异与免疫疗法个体差异大的多个机制；“分子开关”发现了分子开关是其高表达的本质原因，是PD-L1轴免疫疗法的新靶点；“内皮细胞”则是评价肿瘤预后效果的新型生物标记物。层层递进，逐步展开，不断丰富调控机制研究。
这些研究成果也让他们最终站在了“挑战杯”的最高领奖台上。
点滴积累 协作互助
领奖的过程只有短短的几分钟，但这几分钟的背后，却是几年的艰辛付出。旁人眼中的“科研大神”不是一天炼成的。
2016年，刚进入大学校门的吴英成接触了医学院开设的“双创课堂”，课堂里的“科研大咖”们对学生的一番科技创新教育，让他为之一振，从此，为医学研究做出贡献的想法便扎根心底。在主动提交申请书后，他和陶宝锐加入了范义辉教授的课题组。“这是我们接触肿瘤免疫疗法的开始。”
刚刚加入团队时，科研所需的生物信息学知识，对于临床专业的吴英成来说是一个很陌生的领域。“一开始什么都不懂，都是先学习怎么去做实验，怎样寻找科学问题、看文献、跟进领域前沿”。
大量的文献积累是科研的敲门砖。熟知这一要义的吴英成，尽管面对大量专业的英文文献颇感压力，仍坚持每天阅读文献的习惯。“一有空就会读，以前为了打基础看的量多，现在会求‘质’，挑核心期刊的、被引次数多的论文钻研。”面对非专业领域的编程技术，吴英成会给自己设置阶段目标，在实践操作中摸索学习。
如今，吴英成已经积攒了一个容量近20G的文献下载专属文件夹，在Cell Reports等主流期刊，以第一作者/共同第一作者发表SCI论文8篇，其中中科院一区5篇，总影响因子大于47，两年内获他引36次。其中一篇文章被期刊《国际肿瘤学》主编选为研究亮点。
指导老师吴辉群对吴英成深表赞许：“很少有本科生能靠自学就充分跟进研究，还获得不菲的成绩，他是个很能吃苦的孩子。”
不同于吴英成偏重的生物信息学，陶宝锐擅长生物实验。由于实验有固定的场所和繁杂的程序，在繁重课业之余，陶宝锐几乎都“泡”在实验室里。陶宝锐说:“每天下课后到回寝睡觉前，有好几个小时的时间可以利用。如果是时间更长的实验就放到周末完成”。5号楼基础医学研究室是他的常驻地，在攻克高强度实验时，实验室的灯亮到凌晨1、2点是常有的事。
2018年5月，临床161班的吴凡进入范义辉的实验室学习，并结识了吴英成和陶宝锐，出于对研究项目浓厚的兴趣，他也随即加入了课题组，三个人开始了并肩战斗。
医学生的课业压力本就繁重，如何更好地兼顾科研？精确的团队分工是成功秘诀。“每个人把各自负责的工作做好，牺牲一些娱乐时间，就不会忙到喘不过气。”几个人相视一笑，淡然说道。面对新问题的产生时，团队成员常常从生物信息学、基础医学等角度分别进行探究，最后整合信息，得出结果。
成功的道路从来都不平坦。“分子开关”课题从猜想，到证实，再到正式发布成果，耗时近一年。从团队第一次投稿给Cell子刊Cell Reports开始，前后反复修改了三轮。“第一轮的时候，审稿编辑给我们发来了37条修改意见。”吴英成翻阅资料，一条一条地数着，“每一条建议都需要花费大量的时间、金钱、精力去修改。等待审稿建议大概20天，但团队成员完善报告，补充实验却需要3、4个月时间。”第三次投稿通过时，大家终于松了一口气。
多方助力 步履不停
学校的大力支持、老师的全力帮助、成员们的精诚合作，最终让项目完成度甚高。“虽然证书上只有3个学生和3位指导老师的名字，但在幕后，有不止60位，乃至160位领导、专家、老师和学生的共同努力和辛勤付出。最终的作品是集各个部门同心协力的成果。”在大学生创新创业工作总结表彰会上，范义辉动容地说。
从 “双创课堂”到“科研兴趣班”，再到备赛期间的密集培训，学校的创新创业政策为团队成员们实现科研目标提供了一条畅通的助力跑道。为进一步提高本科生的创新能力，学校制订了大学生创新创业竞赛组织管理实施办法，医学院也从本科创新人才的选拔、科研项目的组织实施到科研成果的验收等环节形成了配套的管理制度。从2018级开始，学院组建了“科研兴趣班”，选拔出一批“科研种子”进行专项培育；同时建立培养激励制度，激励本科生认真参与科技创新的实施环节，学生在科技创新研究方向的凝练和学习研究激情上得到大幅提升。
备赛期间，学校为团队请来了诸多医学的专家教授和通大附院主任医生进行辅导。“专家们从实用性的角度给出许多建议，让我们的项目更加饱满。”团队几乎每周都要根据修改意见，完善2-3次项目书，负责答辩的吴英成要保持每天训练的工作密度。吴英成推了推眼镜，“那时候在团委王舒雅老师的办公室，每天可能上午几遍下午几遍，晚上还要录视频继续练”。
在物质补给上，学校也事无巨细。今年9月，团队开始全身心冲刺“挑战杯”国赛，为了方便在启秀校区的成员们参加培训，学校便在啬园校区专门安排了宿舍。吴凡感激地说：“从我们接触科研开始，到备赛过程中，学校为我们提供了非常完备且系统的本科生科研条件，营造了良好的氛围”。
多方协助下，团队成员们不负期望，不断前行。三人皆出身于临床专业，这使他们在进行理论研究的同时，不忘考虑项目的现实意义，增强研究的应用性。“‘生物钟’课题发现让患者增加睡眠，可以在不增加用药剂量的情况下增加疗效。”吴英成举了个例子，“这个药很贵，一针五万，一个疗程下来几十万就没了，而且并不对所有人有效。通过我们的研究，有可能实现不增加经济成本来增加疗效”。跨专业的优势使他们兼具更多的专业视角，在复杂的病理关系外还有充满着温情的人文关怀。
“比赛让我们看到了‘山外山’，获奖更坚定了我们的科研路。”展望项目未来的研究方向，研究团队将更多着眼于成果的实际应用。“我，是百万医学生中的一个，我做的，也只是一个小项目。但我希望，我们的一小步，能为治疗肿瘤的一大步作出贡献，发现更高效的免疫疗法，点亮肿瘤治疗的生命之光！”吴英成的眼中满是希望。
（校报学生记者 李天好 邓晓露 蔡雯怡）
校领导与获奖团队合影。
