癌症防治，早诊断、早治疗是关键。造影检测是肿瘤筛查中的必要环节。药学院师生团队从肿瘤代谢特性出发，研发出基于肿瘤选择性的体外喷洒型荧光造影剂HTC，创新给药方式，突破解决适应性窄的问题,能够让肿瘤快速“现踪影”，大幅度降低使用剂量同时还对患者无副作用。团队研发成果在第十四届“挑战杯”中国大学生创业计划竞赛“秦创原”创新挑战赛国赛中斩获金奖。
“当下的显影剂副作用大、选择性低、成像时间模糊不定，给患者和医生带来了不小的困难。”团队指导老师、药学院凌勇教授介绍道，肿瘤显影剂作为癌症诊断和治疗重要一环，显影剂市场呈现持续上升趋势。目前国内外用于临床的荧光造影剂主要有亚甲基蓝和吲哚菁绿，但显影剂存在对肿瘤无选择性、显色速度慢、操作复杂、对患者产生代谢毒性等局限性，难以满足医生术中快速、精准识别肿瘤的需求。
“传统的显影剂通常依靠相关特异性蛋白质结合反应进行肿瘤细胞显影。”药剂232班袁芷菲指出，由于不同肿瘤组织的特异性蛋白不同，一种显影剂往往只能“看见”一种癌症。能否扩大显影剂的适应面，研发一款1对N的产品？成为团队成员们不断思索的问题。“我们对癌症的病理性展开了分析研究。”药学221班贾兹涵透露道，“肿瘤组织和正常组织相比有很多差别。”增值速度的快慢、代谢产物不同、组织结构差异……成员们不断实验，试图找到一个最稳定最可靠的突破点，打破显影剂局限性的壁垒。
组织细胞所处的pH环境引起了大家的注意，“大部分肿瘤细胞的代谢速率更快，有氧糖酵解产生的弱酸性乳酸使得细胞组织往往处在一个更酸性的环境。”药学212班陈舒月表示。能否构建一个“开关”，通过不同的pH酸碱度识别肿瘤组织呢？结合荧光显影剂的发光原理，成员们从肿瘤病理特性出发，分别尝试了三十多种供电基团，其中二苯氨基让大家眼前一亮。“合成后的分子可以在酸性环境与氢离子结合，形成吡啶鎓阳离子，从而实现对肿瘤组织的标记和点亮。”贾兹涵介绍道，这个反应速度极快且稳定，经检测仅需数分钟就可实现精准显影，肿瘤/正常组织信噪比达6.8，不仅可精准区分，还能适用于肝癌、肠癌、肺癌以及淋巴结等多种肿瘤组织显影。
除此之外，由于传统显影剂往往采用静脉注射的方式，依靠血液带动“查”遍全身，仅30%-40%能成功到达作用部位，耗时长、耗量大，患者也因此常出现过敏、呕吐等术后不良反应。“我们急需一种剂量更小、副作用更低的可能。”结合“开关效应”，团队尝试在术中进行局部注射/喷洒的新型给药方式，结果仅需2—10mg便能实现显影，成像清晰稳定，所需剂量相比吲哚菁绿等传统显影剂低了10倍，完美避开了荧光显影剂系统毒性和患者生理代谢的问题，“主刀医生不用再等待最佳的成像时间，患者也不用在术前长时间用药。”贾兹涵骄傲地说道，“我们精准快速地点亮了肿瘤组织。”
然而科研之路往往不是一帆风顺的。“从头再来对我们来说早已是家常便饭。”基团的位置、不同pH环境的测试、产物合成时的各种意外……大大小小的难题成为成员们解开谜题的“干扰选项”。为成功实现荧光显影剂落地使用，配合量产，达到便民、惠民、利民的目标，贾兹涵介绍道，在保证显影剂质量的同时还需尽可能降低成本，只能通过减少所需化合物的合成步骤。“从原材料合成所需物质，可以通过很多化学反应达到，这为我们提供了很多选择，也意味着我们找到‘最优解’道阻且长。”面对庞大繁复的实验数据、分毫之差的实验要求、数以百计的合成方法，团队成员们经过无数个日夜检测，显影剂合成步骤从一开始的九步缩减为四步，结果稳定，合成成本大大降低。
“科技查新报告指出，这种肿瘤荧光显影技术将填补国内外空白。”凌勇表示，与国内外现有产品对比，团队成果通过喷洒方式快速成像，检测周期由8小时缩短到30分钟，在提高肿瘤诊疗进程中迈出关键性的一大步。当前，肿瘤选择性荧光造影剂HTC已获相关医院伦理审查同意函，检测信噪比数据分析报告显示实验结果与病理结果一致，检验准确率达90%。
截至目前，团队已拥有12项发明专利，下一步计划注册三类许可证，不断从技术方面再升级。“我们会继续尝试不同的合成路径。”谈及未来规划，袁芷菲表示将继续钻研，争取发现一条更省、更好的道路。“我们也会尝试寻找不同的切入点，实现覆盖更多的癌症种类。”贾兹涵补充道。
（范苏 钟钰婷 杨淑霭）
